{"id":12452,"date":"2022-11-30T12:41:12","date_gmt":"2022-11-30T10:41:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.tactuel.ch\/?page_id=12452"},"modified":"2022-12-01T13:28:13","modified_gmt":"2022-12-01T11:28:13","slug":"a-propos-du-syndrome-dusher","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/www.tactuel.ch\/fr\/a-propos-du-syndrome-dusher\/","title":{"rendered":"A propos du syndrome d\u2019Usher"},"content":{"rendered":"\n

Le syndrome d\u2019Usher est la combinaison la plus fr\u00e9quente de handicaps visuel et auditif h\u00e9r\u00e9ditaires. Qu\u2019est-ce exactement que cette maladie? Le pr\u00e9sent article s\u2019attache \u00e0 d\u00e9crire plus pr\u00e9cis\u00e9ment le syndrome d\u2019Usher, les diff\u00e9rentes possibilit\u00e9s d\u2019\u00e9volution de la maladie, l\u2019\u00e9tablissement du diagnostic, ainsi que les diverses techniques et th\u00e9rapies g\u00e9niques envisageables.<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n

Par la Dre Kerstin Nagel-Wolfrum et Nina Hug<\/em><\/p>\n\n\n\n

Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum est biologiste mol\u00e9culaire \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 de Mainz. Sous www.ag-wolfrum. bio.uni-mainz.de<\/a>, vous trouverez des informations plus pr\u00e9cises en allemand sur la litt\u00e9rature cit\u00e9e.<\/em><\/p>\n\n\n\n

\"Une
Les personnes souffrant du syndrome d\u2019Usher ont en g\u00e9n\u00e9ral un champ de vision tubulaire,
donc massivement r\u00e9duit. Photo: UCBA<\/em> <\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Le syndrome d\u2019Usher (USH) est la combinaison h\u00e9r\u00e9ditaire la plus fr\u00e9quente d\u2019un handicap auditif associ\u00e9 \u00e0 un handicap visuel observ\u00e9e chez l\u2019\u00eatre humain. Il est responsable de 50 % des cas de surdic\u00e9cit\u00e9. Avec une pr\u00e9valence de 1:10 000 \u00e0 1:6000, il reste n\u00e9anmoins une maladie rare. Cliniquement comme g\u00e9n\u00e9tiquement, il peut \u00eatre plus ou moins prononc\u00e9, avec des degr\u00e9s de s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 du sous-type USH allant de 1 \u00e0 3. La classification s\u2019effectue en fonction du moment de l\u2019intervention du sympt\u00f4me, de son degr\u00e9 de gravit\u00e9 et de son \u00e9volution (cf. Reiners et Wolfrum 2006).<\/p>\n\n\n\n

Classification clinique <\/strong>
Le sous-type USH1 constitue la forme la plus grave du syndrome d\u2019Usher. Les patients qui en sont atteints naissent avec une surdit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re, voire profonde. Les enfants concern\u00e9s pr\u00e9sentent des troubles de l\u2019\u00e9quilibre et une diminution graduelle de la vision due \u00e0 une r\u00e9tinite pigmentaire (RP) qui se manifeste avant l\u2019\u00e2ge de dix ans. Quelque 35 % des patients Usher sont atteints du sous-type USH1, qui constitue la deuxi\u00e8me forme la plus fr\u00e9quente du syndrome (cf. Wolfrum 2012; Bannet et al. 2016).
La forme la plus fr\u00e9quente du syndrome d\u2019Usher est le sous-type USH2. Pr\u00e8s de deux tiers des patients en sont atteints. Ils pr\u00e9sentent alors une surdit\u00e9 cong\u00e9nitale plus ou moins prononc\u00e9e et un potentiel visuel qui se r\u00e9duit progressivement \u00e0 cause d\u2019une RP qui ne se manifeste qu\u2019\u00e0 l\u2019adolescence. Les troubles de l\u2019\u00e9quilibre sont plut\u00f4t l\u2019exception. La RP est moins marqu\u00e9e. La mort des photor\u00e9cepteurs (dystrophie des c\u00f4nes et des b\u00e2tonnets) intervient \u00e0 \u00e9chelle plus r\u00e9duite. Presque toutes les personnes concern\u00e9es conservent durablement leur aptitude de lecture et le syndrome n\u2019entra\u00eene pas la c\u00e9cit\u00e9 totale (cf. Bannet et al. 2016).
Le sous-type USH3 est la forme la plus rare du syndrome d\u2019Usher, puisque seuls 3 % des patients Usher en sont atteints. Caract\u00e9ris\u00e9 par des sympt\u00f4mes dont la gravit\u00e9, l\u2019\u00e9volution et l\u2019acuit\u00e9 varient fortement, ce sous-type constitue la forme la moins grave de la maladie. La plupart des patients concern\u00e9s entendent normalement, pratiquement durant toute l\u2019enfance. La malentendance se manifeste souvent apr\u00e8s l\u2019acquisition du langage, voire plus tard. Les premiers signes de malvoyance dus \u00e0 une RP surviennent g\u00e9n\u00e9ralement juste avant l\u2019adolescence, ou au cours de cette p\u00e9riode. Ces deux sympt\u00f4mes peuvent continuer \u00e0 s\u2019aggraver. Les troubles de l\u2019\u00e9quilibre n\u2019apparaissent qu\u2019occasionnellement.<\/p>\n\n\n\n

Diagnostic du syndrome d\u2019Usher <\/strong>
En pr\u00e9sence du syndrome d\u2019Usher, deux organes sensoriels essentiels, \u00e0 savoir les oreilles et les yeux, subissent des limitations fonctionnelles. L\u2019organe de l\u2019\u00e9quilibre situ\u00e9 dans l\u2019oreille interne peut \u00e9galement \u00eatre affect\u00e9, quel que soit le sous-type en pr\u00e9sence. Plus le diagnostic est \u00e9tabli t\u00f4t, plus vite le patient et ses proches pourront recevoir les informations m\u00e9dicales requises et, au besoin, le soutien psychosocial n\u00e9cessaire. Cependant, il n\u2019est pas \u00e9vident d\u2019\u00e9tablir un diagnostic pr\u00e9coce. En effet, les sympt\u00f4mes frappant les organes de l\u2019audition, de la vision et de l\u2019\u00e9quilibre apparaissent avec un d\u00e9calage. Aussi convient-il de sensibiliser lesp\u00e9diatres, les ophtalmologueset les otologues \u00e0 la n\u00e9cessit\u00e9 de diagnostiquer le syndrome d\u2019Usher.<\/p>\n\n\n\n

Examen ORL<\/strong>
Les troubles de l\u2019audition sont g\u00e9n\u00e9ralement diagnostiqu\u00e9s rapidement, puisqu\u2019un premier d\u00e9pistage a d\u00e9j\u00e0 lieu lors de l\u2019examen de base (effectu\u00e9 entre le 3e et le 10e jour de vie) du nouveau-n\u00e9. Cet examen porte notamment sur la capacit\u00e9 fonctionnelle de l\u2019oreille interne ou des cellules cili\u00e9es externes. Le manque de r\u00e9flexes fr\u00e9quent d\u2019un enfant concern\u00e9 peut \u00e9galement faire pr\u00e9sumer un USH (cf. Nagel-Wolfrum et al. 2019). Le retard dans les diff\u00e9rents stades de d\u00e9veloppement moteur en constitue aussi un signe manifeste. Ainsi, les enfants atteints du USH1 n\u2019apprennent \u00e0 marcher qu\u2019entre l\u2019\u00e2ge de dix-huit mois et deux ans.<\/p>\n\n\n\n

Examen ophtalmologique <\/strong>
Au contraire de la plupart des troubles cong\u00e9nitaux de l\u2019audition, qui peuvent faire l\u2019objet d\u2019une \u00e9valuation simple et fiable gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019examen effectu\u00e9 entre le 3e et le 10e jour de vie, les d\u00e9ficiences visuelles sont g\u00e9n\u00e9ralement diagnostiqu\u00e9es plus tard, souvent dans la deuxi\u00e8me d\u00e9cennie de la personne concern\u00e9e. Or, les premi\u00e8res diminutions de l\u2019acuit\u00e9 visuelle peuvent d\u00e9j\u00e0 \u00eatre constat\u00e9es chez de tr\u00e8s jeunes enfants gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019\u00e9lectror\u00e9tinographie en champ total, aussi appel\u00e9e ERG flash (cf. Nagel-Wolfrum et al. 2019). A noter toutefois que les situations de malentendance isol\u00e9e sont bien plus fr\u00e9quentes que les cas de syndromes d\u2019Usher. Aussi faut-il bien r\u00e9fl\u00e9chir \u00e0 l\u2019int\u00e9r\u00eat, y compris financier, de r\u00e9aliser les nombreux examens, qui sont un v\u00e9ritable fardeau tant pour l\u2019enfant que pour les parents.<\/p>\n\n\n\n

Elucidation g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire <\/strong>
Pour obtenir un diagnostic fiable du syndrome d\u2019Usher, une \u00e9lucidation g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire est incontournable. Elle permet non seulement de retrouver le sous-type g\u00e9n\u00e9tique et le variant pathog\u00e8ne exact dont est atteint le patient, mais constitue aussi la condition sine qua non pour lui donner acc\u00e8s \u00e0 la th\u00e9rapie g\u00e9nosp\u00e9cifique qui lui convient. Notons cependant que pr\u00e9alablement \u00e0 toute \u00e9lucidation g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire, il faut absolument obtenir le feu vert de l\u2019assurance maladie du patient.<\/p>\n\n\n\n

Compensation du trouble auditif <\/strong>
Chez les patients atteints d\u2019un syndrome d\u2019Usher, le trouble auditif peut \u00eatre compens\u00e9 soit par des appareils auditifs soit par des implants cochl\u00e9aires (IC). Les premiers sont utilis\u00e9s pour les personnes qui pr\u00e9sentent une surdit\u00e9 l\u00e9g\u00e8re ou moyenne de l\u2019oreille interne, tandis que les seconds sont implant\u00e9s, lors d\u2019une intervention chirurgicale, aux patients atteints d\u2019une surdit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re ou profonde. Lorsqu\u2019il s\u2019agit de nourrissons atteints d\u2019une surdit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re ou profonde, l\u2019IC devrait \u00eatre implant\u00e9 t\u00f4t afin de favoriser le d\u00e9veloppement du langage. Le diagnostic du syndrome d\u2019Usher est susceptible d\u2019encourager les parents \u00e0 opter pour un IC, \u00e9tant donn\u00e9 qu\u2019avec le pronostic d\u2019un handicap visuel l\u2019enfant ne pourra plus communiquer, \u00e0 long terme, en recourant \u00e0 la langue des signes.<\/p>\n\n\n\n

Approches pour maintenir la vue <\/strong>
Comme pour la plupart des maladies oculaires h\u00e9r\u00e9ditaires, il n\u2019existe aucune th\u00e9rapie compensant une perte de la vision li\u00e9e au syndrome d\u2019Usher. Le m\u00e9decin est autoris\u00e9 \u00e0 doter d\u2019implants r\u00e9tiniens les personnes en situation de c\u00e9cit\u00e9 totale. Ces moyens auxiliaires leur permettent de percevoir les contours et les diff\u00e9rences de luminosit\u00e9, et am\u00e9liorent leur qualit\u00e9 de vie. S\u2019agissant des pertes de la vision, les plus grands espoirs reposent sur les essais de th\u00e9rapies g\u00e9niques. Aujourd\u2019hui, divers tests cliniques sont effectu\u00e9s en fonction des diff\u00e9rentes causes g\u00e9n\u00e9tiques de la maladie. Ainsi, dans le cas d\u2019un sous-type USH1, l\u2019une des th\u00e9rapies \u00e9tudi\u00e9es consiste en l\u2019insertion d\u2019un g\u00e8ne correctif dot\u00e9 d\u2019un lentivirus. Une autre th\u00e9rapie envisag\u00e9e, pour le sous-type USH2 cette fois, sont les oligonucl\u00e9otides anti-sens (ASO). Plusieurs TRID (translational read-through inducing drugs) pour le traitement des diff\u00e9rents soustypes de syndrome d\u2019Usher ainsi que d\u2019autres ASO et insertions virales de g\u00e8nes se trouvent par ailleurs \u00e0 un stade pr\u00e9clinique.<\/p>\n\n\n\n

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Classification g\u00e9n\u00e9tique <\/h4>\n\n\n\n

Les causes g\u00e9n\u00e9tiques engendrant les trois sous-types de syndrome d\u2019Usher sont tr\u00e8s diverses. Actuellement, treize sous-types de syndrome d\u2019Usher et dix g\u00e8nes associ\u00e9s \u00e0 la maladie ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s. Six d\u2019entre eux contiennent des variants pathog\u00e8nes propres \u00e0 engendrer le sous-type USH1. Trois g\u00e8nes sont associ\u00e9s au sous-type USH2 et un seul g\u00e8ne est connu pour d\u00e9clencher le sous-type USH3. Outre les g\u00e8nes identifi\u00e9s, d\u2019autres sont tr\u00e8s probablement associ\u00e9s au syndrome d\u2019Usher, puisque chez pr\u00e8s de 10 % des patients atteints d\u2019une surdic\u00e9cit\u00e9 diagnostiqu\u00e9e, le traitement par \u00e9lucidation g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire se solde par un \u00e9chec (cf. Nagel-Wolfrum et al. 2019). <\/p>\n\n\n\n

Th\u00e9rapies g\u00e9n\u00e9tiques <\/strong>
Parmi les th\u00e9rapies les plus prometteuses, mentionnons l\u2019insertion g\u00e9nique de virus ad\u00e9no-associ\u00e9s (AAV) ou lentivirus, le saut de g\u00e8nes pathog\u00e8nes gr\u00e2ce aux TRID (translational read-through inducing drugs), ou encore le saut d\u2019exon via des oligonucl\u00e9otides anti-sens (ASO). Par insertion g\u00e9nique, l\u2019on entend l\u2019ench\u00e2ssement d\u2019une copie de g\u00e8nes non d\u00e9fectueux dans un chromosome au moyen de virus. Ce proc\u00e9d\u00e9 permet une biosynth\u00e8se correcte de la prot\u00e9ine concern\u00e9e. Les TRID sont utilis\u00e9s lorsque ce que l\u2019on appelle une mutation non-sens survient \u00e0 la suite d\u2019une modification pathog\u00e8ne d\u2019un g\u00e8ne. Ce type de mutation se caract\u00e9rise par une fin pr\u00e9matur\u00e9e de la \u00ab prot\u00e9osynth\u00e8se \u00bb au niveau de l\u2019ADN. Les TRID sont des micromol\u00e9cules qui permettent de poursuivre, le cas \u00e9ch\u00e9ant, l\u2019analyse prot\u00e9inique. La prot\u00e9ine ainsi produite, qui se diff\u00e9rencie alors uniquement par l\u2019acide amin\u00e9 de la prot\u00e9ine non d\u00e9fectueuse, est g\u00e9n\u00e9ralement fonctionnelle (cf. Nagel-Wolfrum et al. 2016). Les oligonucl\u00e9otides anti-sens (ASO) interf\u00e8rent dans l\u2019analyse des prot\u00e9ines en retirant, d\u00e8s la gen\u00e8se, l\u2019exon pathog\u00e8ne des exons (\u00e9l\u00e9ments cl\u00e9s pour coder les prot\u00e9ines) qui la composent. Il en r\u00e9sulte une modification de la maturation de l\u2019acide ribonucl\u00e9ique messager (ARNm), qui ne contient d\u00e8s lors plus l\u2019exon pathog\u00e8ne. La prot\u00e9ine \u00e9tant de ce fait plus courte, il convient de tester si elle demeure fonctionnelle.<\/p>\n\n\n\n

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